糖尿病是一项重大的公共卫生问题。高血糖，是糖尿病的标志，会导致心血管系统、周围神经、眼和肾脏损害。糖尿病还通过改变骨代谢、增加骨折风险和影响骨折愈合来损害肌肉骨骼系统（图1）。
图1：1型和2型糖尿病（T1DM和T2DM）骨健康受损概述。糖尿病的临床并发症包括骨折愈合不良、延迟愈合或不愈合、内固定失败。疾病控制和预防中心（CDC）估计，在年，有超过9%的美国人，即万人患有糖尿病。糖尿病可分为1型或2型，2型糖尿病占90%～95%。1型糖尿病是由于胰岛β细胞被自身免疫破坏而无法产生胰岛素。胰岛素敏感性降低和β细胞功能障碍是2型糖尿病的特征。虽然遗传因素也起作用，但肥胖被认为是2型糖尿病发病机制中的关键因素。
这篇综述将集中探讨糖尿病对骨的临床相关影响，目的是为糖尿病骨相关疾病和骨折的治疗提供循证医学指南。我们还将讨论目前糖尿病对骨结构和新陈代谢的细胞和分子层面影响的理解、糖尿病对骨折风险和骨折愈合方面的影响，以及糖尿病的医学治疗对骨的结果。
糖尿病的骨密度与骨折风险
与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生椎体和非椎体骨折的风险更高。1型糖尿病患者骨折的相对风险接近7%，而2型糖尿病患者的相对风险为1.4%，虽然较低，但仍在升高。
当一个人患有糖尿病，尤其是老年人，跌倒是一个十分令人担忧的问题。糖尿病与身体机能受损有关，例如周围神经病变、平衡能力下降和心脏疾病，会增加跌倒的风险。在老年女性中，糖尿病与较差的身体运动参数相关，包括单腿站立和起立-行走计时测试。其他可能导致跌倒风险增加的因素包括低血糖发作、视网膜病变和神经肌肉损害。
1型糖尿病的一个常见后果是骨质流失，可以发展为骨质疏松症。年轻的绝经前女性在诊断为1型糖尿病时可能出现骨量减少，1型糖尿病患者中骨质疏松症的发病率为20%。虽然2型糖尿病患者骨折的风险也有所增加，但他们经常表现出正常或稍高的骨密度（2型糖尿病患者的脊柱和髋部的平均Z分[和平均标准误差]分别为0.41±0.01和0.27±0.01），虽然骨的质量较差。有理论认为，骨密度降低可能是由于肥胖以及在骨转换减少的情况下个人骨的重量增加所致。
对糖尿病患者进行骨折风险评估可能具有挑战性。骨密度（bonemineraldensity，BMD）、骨折风险评估工具（fractureriskassessmentalgorithm，FRAX）和骨小梁评分（trabecularbonescore，TBS）可用来识别骨折风险较高的患者。BMD可用于评估老年糖尿病患者的骨折风险，尽管与非糖尿病对照组相比，它低估了糖尿病患者的骨折风险。
同样，FRAX评分可能低估糖尿病患者的骨折风险，导致最近有人建议将糖尿病视为独立变量，或开发出经TBS调整的FRAX。TBS，一种通过双X射线吸收（dualx-rayabsorptiometry，DXA）扫描获得的骨微结构测量，可以与BMD和FRAX结合使用。较低的TBS反映了骨小梁连接减少和骨小梁网络中空间增加，因而可预测骨质疏松症患者的骨折风险。
TBS已被证明在继发性骨质疏松症患者中降低，包括与1型糖尿病相关的患者。合并常见骨折的1型糖尿病患者的TBS明显低于无骨折的1型糖尿病患者（1.±0.对1.±0.，p=0.04），据报道，患有2型糖尿病的女性的平均TBS低于非糖尿病的女性（1.±0.对1.±0.，p=0.）。前瞻性数据表明，FRAX或经TBS调整的FRAX，相比单独使用BMD，与绝经后糖尿病患者的椎体骨折风险的相关性更高，并且具有低成本和方便利用的好处。
糖尿病的骨生物学
糖尿病性骨病的特征是骨的转换减少和功能减弱，导致骨折风险增加。多种机制的组合破坏了破骨细胞和成骨细胞之间的正常平衡，而这种平衡通常是受到间充质前体分化、局部生长因子和机械应力的调节。成骨细胞分化的限制以及骨髓中脂肪生成的增加导致了微结构的改变。另外，在糖尿病中观察到的RANKL（receptoractivatorofnuclearfactor-κBligand，核因子-κB配体受体激动剂）表达的降低限制了骨转换。
晚期糖基化终末产物（advancedglycationendproducts，AGEs）的积累破坏了骨细胞生物学和微结构（图2）。AGEs是当过量的循环葡萄糖与各种蛋白质和脂质发生非酶反应时生成的。临床研究已经证明了AGEs与骨折风险增加之间的相关性。AGE的积累和骨中非酶糖基化直接破坏骨细胞外基质，导致I型胶原纤维过度交联，增加骨硬度和脆性，降低其生物力学性能。
图2：AGEs对糖尿病骨质量的影响。AGEs的积累是葡萄糖与脂质和蛋白质的非酶偶联的结果。AGEs与RAGE结合，导致下游激活MAPK/\NF-κΒ途径；过度表达的细胞因子，包括TNF-?，IL-1β，IL-6和活性氧物种（ROS）；减少成骨细胞分化，增加成骨细胞凋亡；增加破骨细胞活性。AGEs还直接作用于骨细胞，增加骨硬化蛋白（SOST）的表达，这是一种有效的Wnt和成骨细胞分化的抑制剂。AGEs直接破坏胶原蛋白和矿物质基质，导致骨变得更弱、更脆。最后，AGEs是视网膜病变和神经病变等微血管并发症的根本原因，这些并发症可导致总体跌倒风险。AGEs还通过与AGEs受体（receptorforAGEs，RAGE）结合而引起炎症反应。RAGE的激活触发有丝分裂活化蛋白（mitogen-activatedprotein，MAP）激酶信号级联，导致活化B细胞的核因子κ轻链增强子（nuclearfactorkappa-light-chain-enhancerofactivatedBcells，NF-κB）激活，并产生肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-1β、IL-6和活性氧物种。
AGE介导的RAGE激活最终刺激破骨细胞，后者参与糖尿病的骨丢失。另一方面，体外吸收实验表明，AGEs抑制破骨细胞的发生，导致破骨细胞性骨吸收减少。RAGE信号还通过MAP激酶和胞质凋亡途径诱导成骨细胞凋亡，限制间充质干细胞的增殖和向成骨细胞的分化。抑制RAGE的RAGE内源性分泌受体（endogenoussecretoryreceptorforRAGE，esRAGE）已被证明在临床上与较低的骨折风险相关。
Wnt信号通路也会被糖尿病所干扰。Wnt信号通过增加成骨前体细胞的增殖和分化，减少成骨细胞的凋亡来调节骨代谢。骨细胞是维持成骨细胞和破骨细胞之间平衡的主要调节器，并释放分子调节剂，包括一种有效的Wnt抑制剂——骨硬化蛋白（Sclerostin）。
骨硬化蛋白通过与成骨细胞表面受体结合抑制骨形成，导致Wnt/β-连环蛋白途径的下游抑制。骨硬化蛋白在糖尿病中上调，是由于高血糖和AGEs对骨细胞的影响。在1型糖尿病（1.18倍）和2型糖尿病（1.3倍）中都显示出骨硬化蛋白的水平增加。另外，2型糖尿病患者的骨硬化蛋白水平与骨折风险的增加直接相关。除了其在异常的骨生物学中的作用外，骨硬化蛋白也被认为是导致胰岛素抵抗的一个因素。
骨愈合的治疗及影响
优化糖尿病患者的药物治疗具有重要意义，有助于预防血管疾病和终末器官损害，例如肾脏疾病和视网膜损害。常用药物包括外源性胰岛素、胰岛素增敏药物和胰岛素类似物。这些药物也可以影响骨健康、骨代谢和骨密度（表1）。
表1：常用降血糖药物及其对骨代谢、骨密度和骨折风险的影响。二甲双胍常被用作2型糖尿病的一线治疗，通过抑制肝脏葡萄糖的生成和刺激肌肉的葡萄糖摄取来增加胰岛素敏感性。二甲双胍已在体外和体内试验被证明可以增加成骨，并通过糖尿病动物模型中的成骨细胞分化导致BMD增加近2倍。
临床上，使用二甲双胍治疗2型糖尿病的患者与单纯使用胰岛素治疗的患者相比，骨折风险降低（调整优势比[OR]=1.63，95%可信区间[CI]=1.30至2.04，而OR=1.22，95%CI=0.89至1.65）。另外，二甲双胍与股骨颈骨折内固定手术后骨折不愈合发生率的降低有关。虽然二甲双胍看似对糖尿病患者的骨健康有保护作用，但据我们所知，在前瞻性临床研究中没有数据证明这些效果。二甲双胍不被认为是一种抗骨质疏松药物。
胰岛素是1型糖尿病患者的一线治疗；替代缺乏的激素可以预防危及生命的并发症，例如糖尿病酮症酸中毒。胰岛素也用于治疗晚期2型糖尿病，以改善空腹和餐后血糖水平，并保持目标糖化血红蛋白（HbA1c）值。尽管胰岛素对骨有合成代谢作用，但长期胰岛素治疗与骨折风险增加有关。
据推测，这种联系是因为使用胰岛素的糖尿病患者倾向于患有更严重的疾病的事实。除了较差的骨健康状况外，这些患者可能有更高的并发症发生率，例如视网膜病变和低血糖发作，增加跌倒和骨折的风险。然而，在不止一项针对名糖尿病患者的前瞻性研究中，与未接受胰岛素治疗的患者相比，接受胰岛素治疗的患者骨折风险增加了约40%，与病程和血糖控制水平等混杂因素无关。在这项研究中，用胰岛素治疗在5年内导致1例骨折需要的患者人数为82人。
噻唑烷二酮（Thiazolidinediones，TZDs）如罗格列酮（文迪雅）和吡格列酮（艾可拓）是过氧化物酶体增殖物激活蛋白γ（peroxisomeproliferatoractivatorproteingamma，PPAR-γ）的激动剂。它们通过增加身体对胰岛素的敏感性来发挥作用。它们上调骨髓脂肪生成，限制成骨细胞分化。虽然通常用于2型糖尿病的治疗，但这类药物与骨质变弱和骨折风险增加密切相关，OR为3.38，风险比（HR）为2.3%。这可能是成骨细胞有限和脂肪细胞分化增加的结果。随机临床研究证实，服用TZD的患者骨密度降低，骨折风险增加。
胰高血糖素样肽（glucagon-likepeptide，GLP-1；商品名利拉鲁肽），一种肠促胰岛素模拟物，刺激胰岛素的生成，抑制胰高血糖素的分泌，并通过减少食欲来抑制胃排空和食物摄入。GLP-1受体激动剂增加了骨密度，但也改变了骨的分布和结构，净效应为骨折风险增加。
钠-葡萄糖共转运蛋白-2（sodium-glucosecotransporter-2，SGLT-2）抑制剂，例如卡格列净（商品名怡可安），通过增加尿液中葡萄糖的排泄来帮助降低血糖水平。一些研究表明SGLT-2抑制剂与BMD的轻微降低和骨折风险的升高有关；然而，随机对照试验指出，总体上缺乏证据表明这些药物增加了骨折的风险。
糖尿病患者优化骨健康降低
骨折风险的临床治疗
》》改变生活方式和补充维生素D
由于1型或2型糖尿病患者骨折风险增加，因此应优化所有糖尿病患者的骨健康（图3）。糖尿病患者，应该补充维生素D和钙，尤其是绝经后妇女和老年男性，因为他们已经有骨质疏松症的风险。补充维生素D不仅是治疗骨质疏松症的标准，而且已被证明可以减少糖尿病神经病变的症状。
应鼓励所有糖尿病患者进行负重运动，不分年龄，以便在提高胰岛素敏感性的同时改善骨健康。应考虑对患者进行跌倒风险评估，尤其是对老年糖尿病患者。定期的眼科检查，可以降低视力受损的风险，从而降低骨折的风险，也应该成为糖尿病患者的治疗标准。
图3：建议对成年糖尿病患者进行管理，以优化骨健康并降低骨折风险。管理和促进糖尿病骨健康有不同程度的证据。对于1型糖尿病患者，我们建议使用DXA扫描，这是因为骨丢失的患病率很高，即使在较年轻的患者中也是如此。由于2型糖尿病患者通常表现出正常或增高的BMD，我们建议他们根据当前可用指南进行DXA扫描。由于BMD倾向于低估糖尿病患者的骨折风险，FRAX评分±TBS可以提供更准确的骨折风险评估。所有诊断为骨质疏松症的糖尿病患者都应该接受标准的抗吸收治疗。》》骨质疏松症与抗吸收治疗
诊断为骨质疏松症的糖尿病患者应给予标准的抗骨质疏松治疗，类似于为非糖尿病患者推荐的治疗方法。有强有力的证据表明，双膦酸盐和选择性雌激素受体调节剂（selectiveestrogenreceptorModulators，SERM），如雷洛昔芬，对糖尿病患者和非糖尿病骨质疏松症患者同样有效。动物模型也证明了双膦酸盐和雌激素调节剂在糖尿病和骨质疏松症中治疗骨丢失的有效性。
》》血糖控制
在2型糖尿病的治疗中，HbA1c的目标可能因患者而异，而强化血糖控制是1型糖尿病的治疗标准。血糖控制不良与1型糖尿病患者的骨折风险增加相关，而一些研究表明血糖控制与2型糖尿病的骨折风险之间的相关性很小，假如有的话。
根据控制糖尿病心血管风险行动（ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes，ACCORD）随机试验，名患有2型糖尿病的老年人随机分为强化或标准血糖控制组（中位数HbA1C，分别为6.4%和7.5%），经过平均1.3年的随访，骨折或跌倒的发生次数没有差异。2型糖尿病患者应至少进行标准血糖控制，以降低微血管并发症的长期风险，促进骨健康。
》》糖尿病患者的骨折愈合障碍
除了骨折的风险增加外，糖尿病患者的骨愈合受损（图4），延迟愈合和不愈合的比例高于报道的非糖尿病患者。正常的骨折愈合依赖于细胞和信号分子之间复杂的相互作用，稳定性必不可少。
在二期骨折愈合中，最初的炎症阶段导致软骨痂形成、硬骨痂形成和重塑。软骨内骨化促进软骨痂（肉芽组织和软骨）向硬骨痂（编织骨）转化。干细胞的分化和募集、生长因子的生成，以及细胞外基质的完整，这些步骤的进展都是最终成功愈合的关键。
图4：糖尿病（DM）骨折愈合受损的机制。骨折愈合分为炎症、软骨痂、硬骨痂和重塑几个阶段。软骨内骨化促进这一过程。糖尿病扰乱这一过程的多个步骤。诸如血液供应不良、周围神经病变、肥胖和异常关节负荷等全身因素会影响这一过程的多个步骤，并可能降低骨折的稳定性。生长因子的生成减少，包括VEGF、BMP-2、TGF-β和PDGF，限制血管生成和细胞增殖。由TNF-?介导的炎症增加，导致软骨细胞凋亡和骨痂缩小。间充质前体细胞（MPC）的数量减少，并且在糖尿病中MPC优先生成脂肪。因为骨生物学的改变使重塑受损，包括AGE诱导的成骨细胞活性降低和硬化素生成增加。然而，在糖尿病中，这些因素由于骨折稳定性的降低、骨代谢改变和异常炎症反应而减少。稳定性受影响，是因为糖尿病患者同时合并肥胖和异常的关节负荷会降低骨折部位的稳定性，尤其下肢骨折。糖尿病周围神经病变也可能导致损伤后保护性感觉变差和生理学上的不恰当负重。
糖尿病的特点是脂肪生成增加，导致间充质干细胞优先分化为脂肪细胞而不是骨细胞。骨折部位脂肪组织的增加限制了骨折骨痂的形成和愈合过程。
丰富的血液供应也是骨折愈合所必需的。糖尿病对微血管系统的负面影响不容忽视，因为糖尿病终末期器官损害的标志是微血管受损。2型糖尿病中的胰岛素抵抗与微血管并发症直接相关，并且1型糖尿病的儿童和青少年在早期也被发现发生了微血管改变。血管钙化和平滑肌细胞凋亡是糖尿病血管疾病的基础，体外研究表明AGEs和RAGE在这些过程中发挥重要作用。血液供应的减少阻碍了骨折愈合中重要营养物质的灌注和分配。
炎症介质TNF-α的过度表达，常被报道是糖尿病患者骨折愈合受损的原因。TNF-α通过上调凋亡基因的表达来触发软骨细胞凋亡，并通过激活FOXO1（ForkheadBoxProteinO1，叉头蛋白O1）来减少间充质干细胞的增殖。与血糖正常的骨折动物相比，糖尿病骨折动物TNF-α信使RNA水平高3.7倍，破骨细胞数量高2.5倍，导致软骨过早吸收。
另外，TNF-α会导致软骨内骨化的血管生成减少和血管内皮生长因子-A（vascularendothelialgrowthfactor-A，VEGF-A）的表达。TNF-α的这些负面影响最终导致骨痂变小、软骨内骨化变慢、骨形成减少。在糖尿病动物模型中，TNF-α的抑制或用胰岛素治疗能改变包括糖尿病对软骨丢失的负面影响、破骨细胞生成增加，以及血管生成减少。
其他趋化因子和其他炎症介质在糖尿病中表达模式的改变已有报道。这些包括骨形态发生蛋白（bonemorphogeneticprotein，BMP）-2、VEGF、血小板衍生生长因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）、转化生长因子（transforminggrowthfactor，TGF）-β1、单核细胞趋化蛋白（monocytechemotacticprotein，MCP）-1和趋化因子（C-X-C基序）配体-13（CXCL13）。重要的转录因子如核心结合因子α1/矮小相关转录因子2（corebindingfactoralpha1/runt-relatedtranscriptionfactor2，Cbfa1/RUNX2）和远中缺失同源盒5（distal-lesshomeobox5，Dlx5）也减少。
》》糖尿病骨折的治疗
糖尿病导致骨折后并发症发生风险增高，包括骨折不愈合、畸形愈合、感染和伤口愈合不良。骨折延迟愈合和不愈合是重要的骨科问题，糖尿病患者通常比非糖尿病患者需要更复杂的治疗。不幸的是，关于促进正常患者和糖尿病患者骨折愈合的大多数干预措施，缺乏强有力的、高质量的证据。
在此，我们总结了促进糖尿病患者骨折愈合的潜在策略，其中血糖控制在临床实践中有最多的证据。未来的干预性试验研究是必不可少的。表2和表3总结了这些策略。
表2：改善糖尿病患者骨健康和降低骨折风险治疗的推荐等级。表3：糖尿病和非糖尿病患者促进骨折愈合治疗的推荐等级。》》血糖控制
血糖控制不良已被证明是骨折愈合不良的重要预测因素。临床研究表明，HbA1c水平≥6.5%与踝关节骨折的X线表现更差、切开复位内固定术后并发症以及翻修的风险增加相关。在1型和2型糖尿病骨折大鼠模型中的研究表明，与未治疗的动物相比，胰岛素治疗的动物在生物力学性能和骨形成方面有显著的改善。
局部胰岛素治疗的合成代谢作用是通过促进成骨、血管生成和骨痂形成来实现的，这表明胰岛素除了有助于血糖控制之外，对骨折愈合有直接有利的影响。值得注意的是，关于在骨折期间改善血糖控制能否促进长期糖尿病患者骨折愈合的前瞻性临床证据很少。尽管如此，血糖控制应该是所有糖尿病患者治疗的基石。
另外，血糖控制已被证明可以降低糖尿病患者和非糖尿病患者术后感染的风险。几项随机对照试验表明，围手术期血糖控制降低了手术部位感染率。尽管使用了各种方案，但在这些试验中，使用皮下普通胰岛素或普通胰岛素输注将目标随机血糖水平维持在mg/dL。
回顾性研究表明，围手术期血糖控制较差，可预测骨科手术部位感染风险增加。HbA1c也与手术感染风险相关，一项研究表明，HbA1c每增加1%，手术感染的几率增加1.59倍（95%CI=1.26至1.99）。然而，目前对于糖尿病患者预防手术部位感染的术前目标HbA1c水平还没有达成共识。
》》甲状旁腺激素
虽然不是治疗骨质疏松症的一线治疗，但甲状旁腺激素（PTH）是骨的一种合成代谢物，并在随机临床试验中被证明可以降低绝经后妇女椎体骨折和非椎体骨折的风险，并增加BMD。在一些临床试验中，PTH治疗也被证明可以加快绝经后妇女的骨折愈合，而其他临床试验则没有显示出任何益处。非糖尿病动物模型表明PTH改善了骨折愈合。然而，缺乏糖尿病患者使用PTH的临床证据。
局部和间歇性全身性PTH治疗与糖尿病动物模型骨折愈合反应的改善有关。除了促进骨折愈合，间歇性PTH疗法还被证明可以部分逆转2型糖尿病动物的骨矿化和骨小梁缺损，而不影响血糖控制。然而，在非糖尿病动物中间歇性PTH的好处比那些有2型糖尿病表型的动物更大，这表明糖尿病对PTH的相对抗性。
》》骨刺激
骨刺激是将骨暴露于电、电磁或超声能量，以加速骨折愈合。关于这些策略能否改善非糖尿病患者中手术和非手术治疗骨折不愈合，证据不一。在糖尿病人群中使用骨刺激的数据尤其缺乏。小规模的前瞻性研究表明，对接受足部和踝部手术或Charcot足治疗的糖尿病患者来说具有潜在的益处。对糖尿病动物模型的研究表明，在存在手术植入物和骨缺损的情况下，骨刺激能改善骨合成代谢。
》》实验方法
其他提高骨折愈合的方法已经被研究过了，随着更多临床证据的收集，在未来糖尿病骨折的治疗中可能会变得更加普遍。对动物和人类的研究表明，在非糖尿病条件下（腰椎的骨形成增加26%，股骨/胫骨的骨形成增加17%）和糖尿病条件下，抗骨硬化蛋白抗体减少骨吸收并增加新骨形成。
有证据表明，局部胰岛素治疗可以改善非糖尿病和糖尿病动物模型的骨折愈合和骨再生。直接对缺陷因子如BMP，CXCL13，人PDGF和重组人BMP-2进行处理已被证明可以改善体内糖尿病动物模型的骨愈合。另一种方法是抑制TNF-α等因子，可以增加间充质干细胞数量，防止间充质干细胞凋亡。
结论
糖尿病是骨科负性结果的重要危险因素。虽然1型和2型糖尿病的医学治疗对于预防危及生命的并发症是必不可少的，但一些抗糖尿病治疗，尤其是TZD，可能对骨健康构成重大威胁。然而，二甲双胍对骨健康有积极的影响。
在骨科方面，糖尿病的循证医学治疗应侧重于改善骨健康和预防骨折，并进行适当的骨折风险评估。假如诊断为骨质疏松症，糖尿病患者应接受标准的抗吸收治疗。虽然糖尿病骨折的治疗可能具有挑战性，但严格的血糖控制可以降低手术感染率并可能促进骨折愈合。其他促进糖尿病患者骨折愈合的策略在证据方面普遍较差，虽然这方面的研究正在进行中。更好地理解与糖尿病相关的骨代谢机制及其治疗有助于优化对患者的治疗。个性化患者的治疗，以降低骨折风险或加快骨折后的愈合过程，将改善患者在骨科方面的治疗。
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