美国当地时间年2月6日，医院的AliceShaw教授在ALKtALK接受专访，并就大家关心的问题进行了解答。下面，让我们一起从中了解ALK领域的发展历程和最新进展。
■介绍
我来自马里兰州，高中毕业后，我来到波士顿，从那以后我一直在波士顿，在波士顿上大学和医学院、研究生院以及我所有的医学培训。
起初，我在这里做了很多基础研究，研究血细胞发育过程中的基本转录调控，那时我还是一名研究生，然后成为一名博士后，我在麻省理工学院与TylerJack一起研究KRAS癌基因。
大约在年左右，我决定更接近患者的管理，所以那时我从医院和麻省理工学院的基础研究人员转为医院的临床研究人员。
当我开始担任临床研究员时,不知怎的，ALK偶然地被日本的一个团队所发现。这真是一个令人惊喜的时刻，因为我们甚至可以从发表在《Nature》的第一项研究中就看出，ALK即将成为一个非常宏大的目标。
那时，你们许多人都没有意识到，我们在肺癌领域的药物真的很少，我们只是在了解将EGFR作为靶目标，而事实就是如此。所以，年ALK的出现，我认为它真正开启了精准肿瘤学的整个领域。
其中也有偶然性，因为当年首次发现ALK时，我们已经在进行克唑替尼(Crizotinib)的试验，这是临床上第一个ALK抑制剂。你们中的一些人知道这个故事，而有些人不知道，克唑替尼实际上是针对称为MET的不同靶点开发的，但我们确实知道它能够抑制ALK。
因此，当ALK第一项关键研究于年发表时，我们开始与Johnlafrate密切合作开始诊断ALK病人，另外，我们也和JeffClark和EuniceKwak密切合作，他们负责Ⅰ期临床试验。我们基本上可以很快调整方向，让ALK患者参加克唑替尼的Ⅰ期临床试验。
我清楚地记得克唑替尼治疗的第一个ALK患者，他一开始是TomLynch的病人，但我从试验中就知道他，他在年圣诞节后的第二天就开始服用克唑替尼，我想那是大约14年前的事了。
几天之内，患者就感觉好多了，几周之内，他甚至能够重返滑雪场去滑雪，就像这种不可思议的转变。因此，当看到第一个ALK治疗患者和他在年的疗效时，我想我们许多人都知道，ALK和像克唑替尼这样的ALK靶向治疗将对患者产生真正意义上的变革。
在第一个病人之后不久，我们就开始招收更多的门诊病人，Linnea也是我们在克唑替尼Ⅰ期研究中治疗的首批ALK患者之一，我想在座的许多人都认识或听说过她。
实际上，我有很多患者，他们早在年或年就开始克唑替尼Ⅰ期研究，我随访至今他们仍然在使用克唑替尼，这太不可思议了。我认为，所有这些都在向我们强调，ALK阳性癌症对靶向治疗具有这种令人难以置信的、显著的敏感性。再次提醒大家，当时我们只有EGFR靶向药物，所以，这在当时确实是一个巨大的发展。
但不幸的是，即使这些疗效令人惊讶，我们实际上很早就开始看到，许多服用克唑替尼的患者产生了耐药性和复发,甚至早在一年之内。因此，很明显的是，要继续推进该领域，我们真的需要了解是什么原因推动了耐药性的发生。
因此，我开始与JeffEngelman和JustinGainer在内的医院的一些同事合作，通过在实验室中建模来研究耐药性，而且，我认为更重要的是，通过研究活检或患者的肿瘤样本进行耐药性研究。
大约十年来，我们非常深入地研究了耐药性，与此同时，我们与各种生物技术和制药公司合作以开发更好的ALK抑制剂。
早期，当我们识别克唑替尼耐药突变时，第二代ALK抑制剂如塞瑞替尼(Ceritinib/Zykadia),阿来替尼(Alectinib/Alecensa)、布加替尼(Brigatinib/Alunbrig)在临床前研究中非常有效，因此，我们大部分工作在于，为这部分克唑替尼的耐药患者测试这些二代药物真正做好准备。
在我们将这些药物前移到一线治疗之后不久，我们知道这样将会产生更大的作用，但是，再一次，我们发现二代抑制剂也出现了耐药性上升的问题。
因此，我们再次开展了许多不同的研究来了解对第二代靶向药物的耐药性，并开始研究第三代药物（辉瑞洛拉替尼，Lorlatinib），该药专为克服耐药性而开发，并专门设计用于渗透到大脑中以解决脑转移问题。
很快，我们就将洛拉替尼引入了临床。洛拉替尼显示了在第一/二代ALK抑制剂耐药后具有治疗活性，更重要的是，证明了洛拉替尼作为一线治疗特别有效，这是因为，洛拉替尼确实可以阻断所有已知的单一ALK耐药突变，可以治疗脑转移，也可以保护大脑免受转移。
当时我很清楚，作为一名研究者，我们已经治疗了数百名门诊病人，但是，我们真的需要超越目前的靶向治疗，跳出思维定式去思考，因为我们需要继续为患者提供丰富的治疗选择。
大约在这个时候，我了解到我的前同事和朋友JeffEngelman已经跳槽到诺华(Novartis)领导肿瘤学研发，后来他把我招到诺华，与他一起工作并领导早期临床开发。
一开始，我实际上很犹豫，很大程度上是因为我的病人，但是，我也意识到，这将是一次难得的机会，可以应用我所学到的知识并在ALK领域发挥领导作用，这样我就可以帮助其他有需要的不同类型癌症的患者。我意识到这是一个了解ALK领域之外正在进行的所有创新的机会，以便将其中的一些知识带回ALK，希望以新的和不同的治疗方法的形式出现。
因此，大约两年前，我转到诺华生物医学研究所(NIBBER)，就在医院的河对面，大约15分钟车程。
我目前领导着一个由大约名临床医生和研究人员组成的团队，我们负责开发、设计、和实施所有不同类型治疗方法的人体1期临床试验，包括靶向治疗以及免疫、CAR-T治疗，甚至新的所谓放射性配体疗法，我们还治疗各种类型的癌症。
放射性配体疗法（RLT），又称靶向放射性核素治疗，其作用机理是将放射性同位素（放射性粒子）连接在能够与肿瘤细胞特有抗原相结合的分子上，使产生的放射线更集中于肿瘤组织局部，杀死癌细胞的同时减少对正常组织的损伤。
你们当中有些人知道我一直在继续我在医院的诊所，那地方很小，但我每周四下午都会去，我有一小群患者，一些是ALK，一些是ROS1，还有一些其他类型的肿瘤患者。
能够与以前的同事Justin、Jess和Ibi等一起继续工作，我真的很开心，我知道他们一直在做着惊人的工作，以推动所有ALK研究向前发展。
■问答
问题1:
我们通常谈论脑部进展，但ALK如何影响骨骼的转移？您如何治疗发生骨转移的患者？
AliceShaw教授:我们经常更多地谈论脑部转移，因为之前有研究表明，ALK阳性肺癌有转移到脑部的倾向，但幸运的是，现在我们有了像阿来替尼、布加替尼和洛拉替尼这样的脑渗透性药物，这已经不是问题了。
但是，我们仍然面临这个问题，ALK确实倾向于早期播散或转移，而且通常不仅对脑部，对其他器官也是如此，骨骼是ALK癌症可以转移的器官之一。
多年来，无论出于何种原因，我都有一些病人，他们的转移主要集中在骨骼上，这也发生在其他患有不同类型的肺癌患者身上。
我们的治疗通常是通过继续针对ALK本身，这是因为，在骨骼中生长的癌症仍然是相同的ALK阳性肿瘤，尽管它可能已经出现了耐药。
所以，如果你有一个服用阿来替尼的患者，现在主要在骨骼出现进展，我们会进行液体活检，对循环肿瘤DNA进行采样和测序，如果我们发现像GR这样的突变，将会更换洛拉替尼这样的药物，这种药物在包括骨骼在内的任何地方应该都有效。
但是，我们也在考虑其他骨骼有关的治疗，例如，有时我们需要局部治疗，如放疗，因为患者可能会在骨骼进展部位出现疼痛，放射线可以非常有效地缓解疼痛。有时，尤其是已经发生骨折或看起来即将发生骨折的情况下，我们甚至可能需要请骨科医生参与，用手术稳定那块骨头。
关于骨转移，我要说的另一件事是，当患者发生骨转移进展时，我们希望确保他们的骨骼尽可能强壮，所以我们使用称之为双膦酸盐的药物，如唑来膦酸(ZoledronicAcid/Zometa)，这是非常重要的，研究证明，这种类型的药物可以降低发生骨折等骨相关事件的风险。
所以，除了针对全身性疾病的治疗（例如改为另一种靶向药物，或化疗或参加临床试验）之外，这些都是很重要的治疗方法，此外，可能需要放疗，或手术，当然，要牢记保持骨骼强壮非常重要。
问题2:
有一些关于治疗的问题，以及您如何处理？我们的一位德国朋友说，国际上的治疗决策并不总是与美国相同。在美国，有时医生甚至可能会冒一点风险，尝试他们可能不会做的事情，因为实际上还没有公布这些数据，其中之一是关于剂量增加。你会不会认为有人可以从低剂量的TKI开始，并根据进展情况逐步加量？如果达到最大剂量，他们是否可以超过该剂量，看看是否有效？
AliceShaw教授:您这个问题涉及我们如何在患者和他们自身的医疗条件基础上，来制定个体化靶向治疗的剂量。我们在某种程度上已经这样做了。
我想说的是，我们用于ALK的所有药物，都是以标准剂量获得批准的，这意味着临床试验中确定的剂量基本上是基于安全性的标准剂量，和基于药效学的药物暴露，这意味着我们能够证明ALK被完全抑制，当然是基于药物的疗效。
通常，我们希望标准剂量能真正代表安全性和有效性的最佳平衡，但这些年来我们发现，很难找到合适的剂量，因为每个患者都不一样。
举个例子，塞瑞替尼是第一批被批准的第二代抑制剂之一，现在已经很少使用了,但它是一个很好的学习案例，因为剂量选择问题。
回到我们刚刚开发塞瑞替尼的时候，我们对于克唑替尼失败的患者，几乎没有其他选择，所以迫切需要让病人获得这种药物。
我认为，在开发塞瑞替尼的热潮中，赞助商或制药商本可以做更多的研究，以确定合适的剂量，但是，世界各地的病人都渴望获得这种新药，因此，他们选择了空腹每天一次mg的剂量。
我想，在该试验中的大多数研究人员都知道剂量太高，因此，即使它成为标准剂量，我们中的许多人都担心，因为很少有患者能耐受该标准剂量，所以最后实际上，大多数患者即使开始使用标准剂量，他们最终肯定也必须减少剂量。
对于我们这些使用该药物的人来说，他们知道需要减少剂量，因此我们开始以较低的剂量进行治疗，也就是说，我们已经根据自己的经验进行了一些修改。
我想说的是，许多其他ALK抑制剂，尤其是洛拉替尼也都出现了这种情况。
你们中的许多人可能正在服用洛拉替尼标准剂量，每天一次毫克，同样，我们中的许多人在Ⅰ期试验中都觉得剂量太高了。事实上，选择了更高的可能所需剂量，是因为赞助商真的希望也能抑制ROS1中的一些耐药突变。
但对于ALK来说，洛拉替尼的效力令人难以置信，甚至75mg的疗效也像它看起来的那样有效，然而，mg是标准剂量。
我仍然认为洛拉替尼是一个很好的例子，对于大多数患者来说，标准剂量可能有点太高了，所以对我来说，我通常以75毫克而不是毫克开始治疗患者。
Gina(主持人)：从更低的剂量开始怎么样？因为你刚刚说从低剂量开始，然后根据进展情况来提高剂量。
AliceShaw教授:我们不这样做，因为如果你开始的时候剂量太低，就像某种亚治疗浓度一样，我担心可能会逐渐引发耐药性，因为癌细胞没有暴露在真正的治疗剂量或高效剂量之下。
所以，如果我从略低的剂量开始，它必须仍然是很有活性的剂量，这个剂量在我们前期的临床试验中已经证实具有很好的活性，并且预计患者用这个剂量几乎肯定会有相同的疗效，就像他们从稍高的剂量开始时一样好。
所以，我一开始不会剂量太低，但我经常会根据临床试验的经验或整体经验开始时降低一个剂量水平左右。
我们的另一种选择是在某些情况下增加剂量，特别是使用像阿来替尼这样的药物的时候。
很多人可能在服用阿来替尼，所以你们熟悉阿来替尼，标准剂量毫克每日两次耐受性很好。但是，毫克每天两次，对身体的覆盖非常好，它也能覆盖脑部，但却不那么好。
很多年前我们看到，有很多服用标准剂量阿来替尼的患者中脑部开始出现了一些进展，比如脑部一个病灶开始重新生长，我们发现，如果将阿来替尼的剂量提高到高于标准剂量，例如每天两次mg，这已经在临床试验中进行了测试，实际上可以再次诱导脑转移灶的缩小。我们有一组这样的病人，并发表了这方面的文章。
我想说，如果我们有患者用阿来替尼中仅出现脑部进展，而身体其他部位看起来都很好，现在对我们来说阿来替尼这种情况很常见，通常，我们的第一种处理方法可能是将阿来替尼的剂量提高到mg每天两次。
当然，我们还有其他选择，例如：立体定向放射外科（SRS，Stereotacticradiosurgery)等放射治疗。但我认为，如果不考虑SRS，那么阿来替尼加量也可能会非常有效。
我认为我们有灵活性，我有时喜欢从稍低的剂量开始，这个剂量同样有效，但我不会从太低剂量开始；我有时会增加剂量，特别是如果涉及脑部穿透性问题，在只有脑部进展的情况下。
Gina（主持人）：这是关于个性化医疗和针对患者的个性化处理，所以每个人的情况可能会有所不同。
AliceShaw教授:我的意思是，如果我们能进行血液检测以判断使用的药物浓度是否合适，那将是非常棒的，事实上某些癌症，例如格列卫（Gleevec）在CML（慢性粒细胞白血病）中确实这样检测药物浓度。
我希望他们做实验测试药物浓度。多年来，有很多患者问我“我们能否测试一下洛拉替尼浓度？看看我是否真的处于治疗水平？”我们没有办法这样做，但我希望我们可以做到。
（待续）
※以上内容由aliceandwei根据AliceShow教授在ALKtALK的讲话整理而成，在此基础上进行了适当修改。英文原版的视频